Ændringer i hjernens ilt-metabolisme induceret hyperoximetabolisme og gennemblødning ved hjælp af

Fra Apopleksi 2005 / nr.2

 

Ændringer i hjernens ilt-metabolisme induceret hyperoximetabolisme og gennemblødning ved hjælp af

og let hypercapni.

 

Læge, ingeniør, Ph.D.-stud. Mahmoud Ashkanian, CFIN, Neuroradiologisk Forskningsenhed, Bygn. 30,

Århus Sygehus, Nørrebrogade 44, 8000 Århus C.

 

 

Indledning:

Nye teknologiske muligheder har medført, at diagnosticering og behandling af apopleksi i øjeblikket

gennemgår en rivende udvikling. Siden april 2004 har patienter med akut cerebralt infarkt i Århus Amt

kunnet tilbydes en hurtig og effektiv kombination af MR-baseret diagnostik og trombolytisk behandling.

 

Dog er der en stor gruppe patienter, som af forskellige årsager ikke kan modtage en sådan behandling. Det

kan være patienter med et infarkt, der er ældre, end det snævre terapeutiske vindue på 3 timer tillader. Er

patienten i antikoagulerende behandling, vil aktilyse heller ikke kunne tilbydes. Ligeledes er der en række

andre tilstande, der kontraindicerer trombolyse. Derfor er der til stadighed behov for nye alternative behandlingstilbud.

Udvikling af nye behandlingstiltag kræver en mere fyldestgørende forståelse af den patofysiologi,

der ligger bag apopleksi. Nedenstående projekt, der er under udformning, har netop til hensigt at undersøge

de neurovaskulære og neurometaboliske forhold i iskæmisk hjernevæv sammenlignet med hjernevæv

hos raske.

 

Introduktion:

Det iskæmiske område, der ses distalt for det tillukkede cerebrale kar, kan efter iskæmigraden inddeles i

to områder: Den centralt beliggende iskæmiske kerne og det omgivende og ofte større penumbra-område.

Iskæmigraden afhænger af mængden af den kollaterale blodforsyning til området. Den iskæmiske penumbra

er defineret som hypoperfunderet hjernevæv med vedligeholdt membranpotentiale og ionhomeostase (1).

Det vil sige, at penumbra-området i modsætning til den iskæmiske kerne potentielt kan reddes.

Penumbraen, som billeddiagnostisk kan visualiseres ved forskellen mellem perfusions-vægtede (PWI) og

diffusions-vægtede (DWI) billeder (det såkaldte PWIDWI mismatch), er derfor fokusområdet for al apopleksibehandling.

Udvikling af neuroprotektive behandlingsregimer, som går ud på at gøre penumbraen mere modstandsdygtig, kræver en større forskning på området. Hensigten med dette projekt er at erhverve ny viden om, hvorvidt iskæmien påvirker vitale parametre som cerebral blood flow (CBF) og cerebralt

iltforbrug (cerebral metabolic rate of oxygen consumtion (CMRO2)). Vi ønsker at undersøge, hvorvidt det

er muligt at optimere hjernevævets oxygeneringsgrad.

Vi har således opstillet nedenstående hypotese, som ønskes undersøgt i såvel veloxygeneret hjernevæv som

i den iskæmiske penumbra.

 

 

Baggrund:

Normal fysiologi

Ilt er grundstenen for hjernens aerobe stofskifte og dermed energiproduktionen i form af ATP-molekyler,

en proces der foregår i neuronets mitokondrie. Hjernens iltforsyning afhænger af blodets iltindhold

samt af den cerebrale blodgennemstrømning, CBF.

Ca. 98% af blodets iltindhold er hæmoglobinbundet, mens resten er fysisk opløst i blodet. Normalområdet

for den regionale CBF er ca. 45-60 ml/100g væv/min. Ved værdier under ca. 18 og 10 m1/100g væv/min vil

der opstå forstyrrelser i ionhomeostasen og henholdsvis membran-disintegritet og infarcering af hjernevæv.

Hæmoglobinmolekylet kan binde op til 4 iltmolekyler. Men under normale forhold cirkulerer det i organismen

med en vis reservekapacitet.

 

Patofysiologi

Den patofysiologiske proces ved apopleksi er en kompliceret kaskade af forskellige neurodegenerative

begivenheder, der fører til en hurtig og overvejende nekrotisk celledød i den iskæmiske kerne og en langsommere

og overvejende apoptotisk celledød i penumbraen.

Den lave CBF ved apopleksi medfører nedsat iltforsyning på vævsniveau, hypoxi. Man kan sige, at

der er tale om tre delprocesser:

1)      Vævshypoxien medfører en hypereksitationstilstand karakteriseret ved øget mængde glutamat, hvis indflux til    det intracellulære miljø sker i co-transport med Na+ og Ca2+. Under normale omstændigheder vil disse ioner transporteres ud igen, således at cellen kan bevare ionhomeostasen i de forskellige cellulære kompartments.

 

2)      Den meget nedsatte ATP-produktion medfører, at de ATP-afhængige iontransportører, såsom Na+/

K+-ATPasen er mere eller mindre ude af drift. Den øgede intracellulære osmolaritet medfører diffusion

af vand fra ekstra- til intracellulære kompartment.

Dette cytotoksiske ødem fører til opsvulmning af neuronerne. Faldet i ATP-mængden kan via aktivering  af en række caspaser initiere en programmeret apoptotisk proces.

 

3)      De hårdest ramte neuroner i den iskæmiske kerne mister deres celleintegritet. Intracellulære bestanddele

bliver præsenteret for ekstracellulært miljø, hvilket fremkalder en inflammatorisk reaktion med

rekruttering af mikroglia osv.

 

Iltstudier

De fleste forsøg med iltbehandling af cerebralt infarkt er dyreeksperimentelle. Ilt kan gives enten på maske

med normalt 1 atm. tryk (normobar) eller i trykkamre med typisk omkring 2-3 atm. tryk (hyperbar).

 

Sporadiske studier med iltbehandling har indikeret forskellige isolerede gavnlige egenskaber som nedsat

inflammatorisk leukocytaktivering (2), beskyttende effekt på blod-hjerne-barrieren (3) osv.

Lad os kigge på tre af de store randomiserede humane studier af patienter med apopleksi, der blev behandlet

med hyperbaric oxygen (HBO): Anderson et al.(4) fandt overraskende frem til, at kontrolgruppen (patienter

ikke behandlet med HBO) havde en hurtigere remission af symptomerne og mindre slut-infarkt. Rusyniak

et al. (5) fandt ingen effekt af HBO-behandling hos apopleksipatienter; men Racic et al. konkluderede derimod,

at hos apopleksipatienter behandlet med HBO var der en klar signifikant positiv effekt (målt som time

to recovery og komplet regression af symptomerne).

Resultaterne var altså meget tvetydige. Eksistensen af et muligt terapeutisk tidsvindue for behandling med ilt

blev foreslået. Tilbage til de ovennævnte studier opererede Rusyniak et al. med et terapeutisk vindue på 24

timer, og faktisk modtog kun 10% af patienterne HBObehandling inden for 6 timer fra symptomdebut. Andre undersøgelser (på forsøgsdyr), hvor man tager højde for den tid, der går fra symptomdebut til behandlingsstart,

har vist, at effekten af behandling med ilt kendetegnes ved en dualitet. Det vil sige, at behandling inden

for 3-6 timer reducerer infarktets størrelse og de neurologiske udfaldssymptomer, mens behandling efter

12-24 timer fra symptomdebut har en negativ effekt på begge måleparametre (6;7)

 

CO2

CO2´s vasodilaterende effekt på de cerebrale kar og dermed dens augmenterende effekt på CBF er et velkendt

fysiologisk fænomen og bekræftet ved flere PETog fMRI- studier. Thome et al.(8) gjorde den observation,

at præmature børn på pædiatrisk afdeling, som blev behandlet med CO2-indånding for en bronkopulmonal

dysplasi, havde en bedre neurologisk slutstatus end børn uden CO2-behandling. Desuden fandt Simon

et al. (9), at let cerebral acidose (pH-optimum = 6,8) frembragt ved hjælp af lettere hypercapni (CO2-indånding)

har en infarktreducerende effekt.

 

Hypotese

Inhalation af ren ilt kan øge blodets iltindhold og inhalation af mindre mængde (5%) kuldioxid kan øge

hjernens gennemblødning. Derfor vil inhalation af kombinationsgassen carbogen (95% ilt og 5% kuldioxid)

medføre en bedre iltning af hjernevævet.

 

 

 

 

 

Metode og forsøgsopstilling

Vi har designet et fMRI-studie, hvor vi

foretageralternerende skanninger bestående af

Blood Oxygenation Level Dependent (BOLD)

og Flowsensitive Alternating Inversion Recovery

(FAIR).

Signalet fra BOLD baserer sig på

hæmoglobinmolekylets (Hgb) forskellige

magnetiske egenskaber i henholdsvis oxygeneret

(oxy-Hgb) og deoxygeneret (deoxy-Hgb) form.

Ved hjerneaktivitet sker en lokal stigning i

energiproduktionen og dermed i iltbehovet.

Initialt fører dette til en lokal stigning i deoxy-Hgb,

som er paramagnetisk og fald i oxy-Hgb, som er

diamagnetisk. Den stigende paramagnetisme i området fører primært til et fald i MR-signalet.

Men på grund af den autoregulatorisk betingede stigning i det regionale flow bliver området nu forsynet med en større mængde

oxy-Hgb. Samtidig sker en udvaskning af deoxy-Hgb.

Derfor får BOLD-signalet, som det fremgår af figur1, et karakteristisk forløb med et initialt fald (the initial

deep), som afløses af en signalstigning.

 

 

Ved matematisk beskrivelse af signalet vil vi se en kombination af bidrag fra forskellige komponenter, herunder

CBF og CMRO2. Ved samtidig at foretage en isoleret måling af CBF ved hjælp af FAIR kan vi analysere os

frem til ændringerne i CBF og CMRO2.

Under forsøget er forsøgspersonen, som undersøges i en 3T MR skanner, udstyret med en maske tilkoblet en

elektronisk/pneumatiskstyret gasdoseringsmaskine.

Denne maskine, som er designet specielt til forsøget, sørger for, at forsøgspersonen får en sekvens af forskellige

gasser, nemlig 100% O2, 5% CO2 eller carbogen (95% O2 og 5% CO2). Enhver gasapplikation tager 1

minut efterfulgt af 3 minutters pause med almindelig atmosfærisk luft (af hensyn til udvaskning af lungerne

inden den næste gas appliceres). Under hele forsøget foretages alternerende BOLD/FAIR-skanning.

Diskussion

Akut apopleksibehandling kan generelt inddeles i to

hovedgrupper:

 

1) Rekanalisationsbehandling (medikamentel trombolyse

     eller mekanisk trombektomi)

 

2) Neuroprotektion (eksperimentelle metoder som

    hypotermi, iltbehandling osv.)

 

Hensigten med neuroprotektive tiltag som iltbehandling er ikke at fjerne den karokklusive proces, men

snarere at gøre de hypoperfunderede celler mere modstandsdygtige.

Der kan hermed opnås en langsommere neurodegeneration i det iskæmiske område. Dette kan

umiddelbart resultere i to positive konsekvenser: For det første kan en langsommere neurodegeneration

resultere i, at organismens eget endogene trombolytiske beredskab, som er aktiveret under forløbet af en

apopleksi, får længere tid og derved en større chance for at virke. For det andet kunne det tænkes, at det

nuværende snævre terapeutiske vindue for trombolysebehandlingen kunne forlænges tilsvarende. En

forudsætning herfor er, at neuroprotektionen er påbegyndt i den akutte fase – eksempelvis i ambulancen

– på vej til et trombolysecenter.

 

 

Referencer

1. Astrup J, Siesjo BK, Symon L. Thresholds in cerebral ischemia – the ischemic penumbra. Stroke 1981;12(6):723-5.

2. Thom SR. Functional inhibition of leukocyte B2 integrins by hyperbaric oxygen in carbon monoxide-mediated brain injury in rats. Toxicol.

    Appl. Pharmacol. 1993;123(2):248-56.

3. Mink RB, Dutka AJ. Hyperbaric oxygen after global cerebral ischemia in rabbits does not promote brain lipid peroxidation. Crit Care Med.

    1995;23(8):1398-404.

4. Anderson DC, Bottini AG, Jagiella WM, Westphal B, Ford S, Rockswold GL et al. A pilot study of hyperbaric oxygen in the treatment of human stroke.  Stroke 1991;22(9):1137-42.

5. Rusyniak DE, Kirk MA, May JD, Kao LW, Brizendine EJ, Welch JL et al. Hyperbaric oxygen therapy in acute ischemic stroke: results of

    the Hyperbaric Oxygen in Acute Ischemic Stroke Trial Pilot Study. Stroke 2003;34(2):571-4.

6. Badr AE, Yin W, Mychaskiw G, Zhang JH. Dual effect of HBO on cerebral infarction in MCAO rats. Am.J.Physiol Regul.Integr.Comp Physiol

    2001;280(3):R766-R770.

7. Schabitz WR, Schade H, Heiland S, Kollmar R, Bardutzky J, Henninger N et al. Neuroprotection by hyperbaric oxygenation after experimental

    focal cerebral ischemia monitored by MRI. Stroke 2004;35(5):1175-9.

8. Thome UH, Carlo WA. Permissive hypercapnia. Semin.Neonatol. 2002;7(5):409-19.

9. Simon RP, Niro M, Gwinn R. Brain acidosis induced by hypercabnic ventilation attenuates focal ischemic injury. J Pharmacol.Exp.Ther.

    1993;267(3):1428-31.